Onde é que Ketas (ibudilast) foi aprovado?

Ketas (ibudilast) foi aprovado para o tratamento de doentes com asma brônquica e distúrbios cerebrovasculares por: Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japão, Maio de 1989.

Ibudilast recebeu a designação de medicamento órfão para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ALS) pela Agência Médica Europeia (EMA), União Europeia, a 12 de Dezembro de 2016 e pela Food and Drug Administration (FDA), EUA, a 10 de Junho de 2016. Nota: Isto significa que o medicamento não foi aprovado pela EMA ou pela FDA mas devido à gravidade da doença, à falta de alternativas de diagnóstico, prevenção ou tratamento ou à raridade da doença, o medicamento é tratado com especial cuidado pelas agências reguladoras.

Ensaios clínicos

Perturbações cerebrovasculares

A Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japão, aprovações de Ketas (ibudilast) para doenças cerebrovasculares, em particular a melhoria da tontura em doentes com sequelas de enfarte cerebral, baseou-se num estudo clínico duplo-cego

Neste estudo, este produto ou um placebo foi dado aos pacientes durante 8 semanas após um período inicial de observação de 4 semanas. Durante o período de observação, foi dado placebo e os pacientes com má adesão ou que não apresentavam sintomas foram removidos do estudo.

Resultados

O principal resultado medido foi a melhoria da vertigem. Ketas (ibudilast) viu melhores resultados do que o placebo dentro do resultado medido. A taxa de melhoria da vertigem foi:

- 50,0% (47/94) para Ibudilast

- 18,7% (20/107) para placebo

Asma brônquica

A Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japão, aprovações de Ketas (ibudilast) para a asma brônquica foi baseada em estudos clínicos, incluindo um estudo duplo-cego.

Resultados

O resultado da eficácia medido foi a taxa de melhoria: de moderada a acentuada, e ligeira a acentuada. O estudo clínico duplo-cego demonstrou que Ketas (ibudilast) é eficaz para tratar a asma brônquica. A taxa de melhoria (%) foi:

Total

- 41,4% moderado a marcado

- 73,4% ligeiro a marcado

ALS

Os efeitos de ibudilast nos pacientes com ALS foram avaliados em modelos experimentais. Os ensaios clínicos estavam em curso na altura em que a designação de órfão foi concedida.

Referências:

Resumo das Características do Produto [PMDA]: Ketas (ibudilast) [PDF], Kyorin Pharmaceutical Co, Ltd, Maio de 2013.

Designação do Órfão EMA: ibudilast. www.EMA.europa.eu, 12/12/2016.

Designação de Órfão: ibudilast. www.accessdata.fda.gov, 10/06/2016.

Orphan Designation, www.ema.europa.eu, citado em 15/06/2018.

Designating an Orphan Drug, www.fda.gov, citado em 15/06/2018.

O que é Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid)?

Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) é um composto originalmente aprovado para o tratamento de doenças hepáticas, embora a investigação sugira que pode ter uma aplicação mais ampla que inclui o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ALS). Tauroursodeoxycholic acid é um conjugado de ácido biliar taurino derivado do ácido ursodeoxicólico. O ácido biliar é feito pelo fígado e armazenado na vesícula biliar e ajuda na digestão. Tem um papel como metabolito humano, agente anti-inflamatório, neuroprotector, inibidor da apoptose, cardioprotector e conservador da densidade óssea.

Onde é que Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) foi aprovado?

Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) é aprovado em Itália para o tratamento de doenças hepáticas. Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) não é aprovado para a esclerose lateral amiotrófica (EMA), mas foi-lhe concedida a designação de órfão para EMA pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) (UE, Fevereiro de 2017).

Referências:

Resumo público da opinião sobre a designação de órfãos [EMA]: Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) [PDF], Bruschettini s.r.l., citado em Março de 2017.

Atto Completo [Ministério da Saúde da Itália]: Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid), citado em Novembro de 2003.

Onde foi aprovada a Tonil (clenbuterol)?

Tonil (clenbuterol) foi aprovada para tratar doentes com asma brônquica, bronquite crónica, enfisema, bronquite aguda, ou incontinência urinária de esforço por: The Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA), Japão

Note que este medicamento também pode ter sido aprovado em outras regiões que não as que listamos. Se você tiver alguma dúvida sobre sua aprovação em um país específico, sinta-se à vontade para entrar em contato com nossa equipe de suporte.

Ensaios clínicos

Distúrbios respiratórios

A eficácia da Tonil (clenbuterol) foi estudada num ensaio clínico que envolveu 19 doentes com asma brônquica com obstrução reversível das vias respiratórias. Os doentes foram tratados com 40 mcg clenbuterol ou placebo.

Resultados

O principal resultado da eficácia foi a função pulmonar. Os pulmões dos pacientes tratados com clenbuterol mostraram mais broncodilatação. Os efeitos secundários do medicamento foram mínimos.

Esclerose lateral amiotrófica (ALS)

Os efeitos de clenbuterol sobre a função muscular têm sido estudados em vários ensaios clínicos.

Nota: Tonil (clenbuterol) ainda não foi aprovada para tratamento de ALS. Os neurologistas prescrevem por vezes Tonil (clenbuterol) para o tratamento de pessoas que sofrem de ELA fora do rótulo.

Um ensaio (estudo A) que envolveu 20 participantes saudáveis estudou os efeitos de clenbuterol na força muscular antes e depois da cirurgia ao joelho. Os participantes receberam ou clenbuterol de placebo durante 4 semanas.

Outro ensaio (estudo B) que envolveu 14 pacientes ALS que já estavam a ser tratados com riluzole, estudou a segurança e eficácia do clenbuterol. Foram dados aos doentes 20 mcg de clenbuterol três vezes por dia durante seis meses.

Resultados

Os principais resultados eficazes do estudo A foram a taxa de recuperação da perna operada (quão rápida a perna recuperou) e a força muscular da sua perna não operada. Os investigadores sugeriram que clenbuterol tem potencial terapêutico no tratamento de condições de perda de músculo.

A perna operada nos participantes que recebem o tratamento clenbuterol recuperou mais rapidamente. O músculo do joelho da perna não operada destes pacientes mostrou um aumento da força após 6 semanas. No entanto, em termos de força absoluta, as diferenças não foram significativas entre os dois grupos.

Para o estudo B, os principais resultados de eficácia foram os escores do Myometer and medical research center (MRC) para os membros superiores e inferiores, que são escalas utilizadas para medir a força muscular das partes do corpo. Outro resultado foi a capacidade vital forçada média (CVF), uma medida da função pulmonar.

Clenbuterol melhorou significativamente a pontuação do Myometer, tanto para os membros superiores (20% a 3 meses e 23% a 6 meses) como para os membros inferiores (22% a 3 meses e 27% a 6 meses). A pontuação do MRC mostrou uma tendência para a melhoria, mas isto não foi estatisticamente significativo. A pontuação da FVC tendeu a melhorar aos 3 meses (5%) e foi significativa aos 6 meses (10%).

Apesar destas melhorias, a pontuação da Escala de Classificação Funcional da ALS não apresentou alterações após 3 ou 6 meses.

Um ensaio clínico actualmente em curso estuda a segurança e tolerabilidade de clenbuterol (tomado por via oral) em doentes com ALS. O ensaio também avalia os efeitos do tratamento clenbuterol sobre a função motora.

Referências:

Um ensaio de Clenbuterol em Bronchial Asthma, Anderson G, Thorax, 1977

Clenbuterol, a β-Adrenoceptor Agonista, Aumenta a Força Muscular Relativa em Pacientes Ortopédicos, Maltin CA, Clin Sci (Lond), 1993

Um ensaio-piloto com clenbuterol em esclerose lateral amiotrófica, Sorarù G, Journal of Amyotrophic Lateral Sclerosis, Jul 2009

Revise: β2-Adrenoceptor agonistas como terapias novas, seguras e potencialmente eficazes para esclerose lateral amiotrófica (ALS), Bartus RT, Neurobiologia da Doença, Janeiro 2016

Clenbuterol on Motor Function in Individuals With Amyotrophic Lateral Sclerosis, Clinical Trial NCT04245709, citado em 21 de Outubro de 2020

Onde é que Ammonaps (sodium phenylbutyrate) foi aprovado?

Ammonaps (sodium phenylbutyrate) foi aprovado para tratar doenças do ciclo da ureia que envolvam deficiências: The Food and Drug Administration (FDA), EUA, em 13 de Maio de 1995, sob a marca Buphenyl; The European Medicines Agency (EMA), Europa, em 8 de Dezembro de 1999; The Therapeutic Goods Administration (TGA), Austrália, em 19 de Maio de 2017, sob a marca Pheburane.

Note que este medicamento também pode ter sido aprovado em outras regiões que não as que listamos. Se você tiver alguma dúvida sobre sua aprovação em um país específico, sinta-se à vontade para entrar em contato com nossa equipe de suporte.

Ensaios clínicos

Perturbações do ciclo da ureia

As aprovações da Food and Drugs Administration (FDA) e da European Medicines Agency (EMA) de Ammonaps (sodium phenylbutyrate) basearam-se em dados de um ensaio clínico que envolveu 82 doentes com perturbações do ciclo da ureia que foram tratados com sodium phenylbutyrate. Os doentes não tinham recebido anteriormente outros tratamentos para a sua doença.

Resultados

O principal resultado da eficácia foi a sobrevida do paciente. O estudo também mediu o número de episódios hiperamonémicos (períodos de níveis muito elevados de amónia sanguínea), desenvolvimento cognitivo (desenvolvimento da capacidade de pensar, aprender e recordar), crescimento e níveis de amónia sanguínea e glutamina.

Esclerose lateral amiotrófica (ALS)

Os efeitos de clenbuterol sobre a função muscular têm sido estudados em vários ensaios clínicos.

Nota: sodium phenylbutyrate ainda não foi aprovado para tratamento de ALS. Os neurologistas prescrevem por vezes Ammonaps para o tratamento de pessoas que sofrem de ELA fora do rótulo.

Um ensaio de fase 2 (NCT00107770), que envolveu 40 pacientes com ALS, estudou a segurança de sodium phenylbutyrate. Os pacientes receberam sodium phenylbutyrate durante 20 semanas.

O ensaio CENTAUR fase 2 (NCT03127514) estudou a eficácia do sodium phenylbutyrate (PB) combinado com taurursodiol (TUDCA). No ensaio, 89 participantes foram designados aleatoriamente para receber 3g PB e 1g TUDCA duas vezes por dia durante 24 semanas, enquanto 48 participantes receberam um placebo[3]. A maioria dos participantes (77%) do ensaio recebeu uma terapia ALS aprovada (riluzole, edaravone, ou ambas) durante e/ou antes de iniciar o ensaio.

90 pacientes do estudo CENTAUR participaram do seu estudo de extensão open-label para receber PB/TUDCA por até 30 meses

Resultados

A principal medida do resultado do ensaio da fase 2 foi a tolerabilidade[2]. O estudo mostrou que sodium phenylbutyrate foi bem tolerado.

O principal resultado de eficácia do estudo CENTAUR foi o escore da ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) (que varia de 0 a 48, com escores mais altos indicando melhor função). [3] Os resultados mostraram que o tratamento PB/TUDCA tem benefícios funcionais e de sobrevivência na ALS em comparação com o placebo.

Os pacientes que receberam o placebo declinaram ±1,66 pontos por mês. Pacientes que receberam PB/TUDCA, diminuíram 1,24 pontos (uma diferença de 0,42 pontos ou um abrandamento de 25% da taxa de progressão). Após 24 semanas de tratamento, a diferença média absoluta da ALSFRS-R entre os grupos de tratamento foi de 2,3 pontos [4]. As análises mostraram que o efeito do tratamento era independente de um paciente também ter sido tratado com terapias ALS aprovadas durante e/ou antes de iniciar o estudo

Clenbuterol melhorou significativamente a pontuação do Myometer, tanto para os membros superiores (20% a 3 meses e 23% a 6 meses) como para os membros inferiores (22% a 3 meses e 27% a 6 meses). A pontuação do MRC mostrou uma tendência para a melhoria, mas isto não foi estatisticamente significativo. A pontuação da FVC tendeu a melhorar aos 3 meses (5%) e foi significativa aos 6 meses (10%).

Os resultados da extensão do rótulo aberto mostraram que os participantes que receberam PB/TUDCA viveram significativamente mais tempo do que os que receberam placebo (25 meses vs. 18,5 meses ou um risco 44% menor de morte). Após 2 anos, ±51,6% dos pacientes que receberam PB/TUDCA ainda estavam vivos, em comparação com 33,9% dos pacientes do grupo placebo.

Consultar o resumo das características do produto abaixo e na secção de recursos para informações completas sobre a segurança e eficácia do Ammonaps (sodium phenylbutyrate) para a indicação aprovada.

Referências:

Ammonaps (sodium phenylbutyrate), EMA product overview, citado em 16 de Outubro de 2020

Estudo de Segurança da Oral Sodium Phenylbutyrate em Subjects With ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis), Clinical trial NCT00107770, citado em 20 de Outubro de 2020

AMX0035 em Pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) (CENTAUR), ensaio clínico CENTAUR (NCT03127514), citado em 20 de outubro de 2020

Ensaio de Sodium Phenylbutyrate-Taurursodiol para Esclerose Lateral Amiotrófica, Paganoni S., NEJM, 3 de Setembro de 2020

Sobrevivência a longo prazo dos Participantes no Ensaio CENTAUR de Sodium Phenylbutyrate-Taurursodiol na ALS, Paganoni S., Muscle & Nerve, 16 de Outubro de 2020

Estudo da Fase 2 de sodium phenylbutyrate em ALS, Cudkowicz M., Amyotroph Lateral Scler., Abr 2009